"El més important per a la vida és la mort": una entrevista amb l'epigenètica Sergei Kiselyov

2024 Autora: Malcolm Clapton | [email protected]. Última modificació: 2023-12-17 03:49

Sobre els ratolins, l'extensió de la vida i l'impacte del medi ambient en el nostre genoma i el futur de la humanitat.

Sergey Kiselev - Doctor en Ciències Biològiques, Professor i Cap del Laboratori d'Epigenètica de l'Institut Vavilov de Genètica General de l'Acadèmia Russa de Ciències. En les seves conferències públiques, parla de gens, cèl·lules mare, mecanismes d'herència epigenètica i biomedicina del futur.

Lifehacker va parlar amb Sergey i va descobrir com ens afecta el medi ambient i el nostre genoma. I també vam aprendre quina edat biològica ens assigna la natura, què significa això per a la humanitat i si podem fer prediccions sobre el nostre futur amb l'ajuda de l'epigenètica.

Sobre l'epigenètica i el seu impacte en nosaltres

Què és la genètica?

Originalment la genètica va ser el cultiu de pèsols per Gregor Mendel al segle XIX. Va estudiar les llavors i va intentar entendre com afecta l'herència, per exemple, el seu color o arrugues.

A més, els científics no només van començar a mirar aquests pèsols des de l'exterior, sinó que també van pujar per dins. I va resultar que l'herència i la manifestació d'aquest o aquell tret s'associa amb el nucli cel·lular, en particular, amb els cromosomes. Després vam mirar encara més a fons, dins del cromosoma, i vam veure que conté una llarga molècula d'àcid desoxiribonucleic: ADN.

Aleshores vam suposar (i després vam demostrar) que és la molècula d'ADN la que porta la informació genètica. I llavors es van adonar que els gens estan codificats en aquesta molècula d'ADN en forma d'un text determinat, que són unitats hereditàries informatives. Hem après de què estan fets i com poden codificar diferents proteïnes.

Aleshores va néixer aquesta ciència. És a dir, la genètica és l'herència de determinats trets en una sèrie de generacions.

- Què és l'epigenètica? I com hem arribat a la conclusió que la genètica sola no és suficient per entendre l'estructura de la natura?

Ens vam enfilar a l'interior de la cèl·lula i ens vam adonar que els gens estan associats a una molècula d'ADN que, com a part dels cromosomes, entra a les cèl·lules en divisió i s'hereta. Però després de tot, una persona també apareix d'una sola cèl·lula, en la qual hi ha 46 cromosomes.

El zigot comença a dividir-se i, al cap de nou mesos, apareix de sobte una persona sencera, en la qual hi ha els mateixos cromosomes. A més, es troben a totes les cèl·lules, de les quals n'hi ha unes 10 al cos d'un adult.¹⁴… I aquests cromosomes tenen els mateixos gens que hi havia a la cèl·lula original.

És a dir, la cèl·lula original -el zigot- tenia un aspecte determinat, va aconseguir dividir-se en dues cèl·lules, després ho va fer un parell de vegades més i després el seu aspecte va canviar. Un adult és un organisme pluricel·lular format per un gran nombre de cèl·lules. Aquests últims s'organitzen en comunitats que anomenem teixits. I ells, al seu torn, formen òrgans, cadascun dels quals té un conjunt de funcions individuals.

Les cèl·lules d'aquestes comunitats també són diferents i realitzen tasques diferents. Per exemple, les cèl·lules sanguínies són fonamentalment diferents de les cèl·lules del cabell, de la pell o del fetge. I es divideixen constantment, per exemple, a causa de la influència d'un entorn agressiu o perquè el cos simplement té una necessitat de renovació de teixits. Per exemple, durant tota la nostra vida perdem 300 kg d'epidermis; la nostra pell simplement s'esborra.

I durant la reparació, les cèl·lules intestinals continuen sent les cèl·lules intestinals. I les cèl·lules de la pell són cèl·lules de la pell.

Les cèl·lules que formen el fol·licle pilós i donen lloc al creixement del cabell no es converteixen de sobte en una ferida al cap que sagna. La cèl·lula no pot tornar-se boja i dir: "Ara sóc sang".

Però la informació genètica en ells segueix sent la mateixa que a la cèl·lula original: el zigot. És a dir, tots són genèticament idèntics, però tenen un aspecte diferent i fan diferents funcions. I aquesta diversitat d'ells també s'hereta en un organisme adult.

És aquest tipus d'herència, supragenètica, que està per sobre de la genètica o fora d'ella, la que es va anomenar epigenètica. El prefix "epi" significa "fora, a sobre, més".

Com són els mecanismes epigenètics?

Hi ha diferents tipus de mecanismes epigenètics: en parlaré de dos principals. Però n'hi ha d'altres, no menys importants.

El primer és l'estàndard d'herència de l'empaquetament cromosòmic durant la divisió cel·lular.

Proporciona la llegibilitat de determinats fragments d'un text genètic format per seqüències de nucleòtids codificades amb quatre lletres. I a cada cèl·lula hi ha una cadena d'ADN de dos metres formada per aquestes lletres. Però el problema és que és difícil de manejar.

Agafeu un fil normal de dos metres prim, arrugat en una mena d'estructura. És poc probable que esbrinem on es troba quin fragment. Podeu resoldre-ho així: enrotlleu el fil a les bobines i col·loqueu-los uns sobre els altres a les cavitats. Així, aquest fil llarg es tornarà compacte i sabrem amb força clar quin fragment es troba en quin rodet.

Aquest és el principi d'empaquetar el text genètic als cromosomes.

I si necessitem accedir al text genètic desitjat, només podem desenrotllar una mica la bobina. El fil en si no canvia. Però està enrotllat i col·locat de manera que permeti a una cèl·lula especialitzada l'accés a determinada informació genètica, que es troba, convencionalment, a la superfície de la bobina.

Si la cèl·lula fa la funció de la sang, la col·locació del fil i les bobines seran iguals. I, per exemple, per a les cèl·lules hepàtiques, que fan una funció completament diferent, l'estil canviarà. I tot això s'heretarà en una sèrie de divisions cel·lulars.

Un altre mecanisme epigenètic ben estudiat del que més es parla és la metilació de l'ADN. Com he dit, l'ADN és una llarga seqüència de polímers, d'uns dos metres de llargada, en la qual es repeteixen quatre nucleòtids en diverses combinacions. I la seva diferent seqüència determina un gen que pot codificar algun tipus de proteïna.

És un fragment significatiu d'un text genètic. I a partir del treball d'una sèrie de gens, es forma la funció de la cèl·lula. Per exemple, podeu agafar un fil de llana: hi surten molts pèls. I és en aquests llocs on es troben els grups metil. El grup metil que sobresurt no permet que els enzims de síntesi s'uneixin, i això també fa que aquesta regió d'ADN sigui menys llegible.

Prenem la frase "no pots tenir pietat d'executar". Tenim tres paraules, i depenent de la disposició de les comes entre elles, el significat canviarà. El mateix passa amb el text genètic, només que en lloc de paraules: gens. I una de les maneres d'entendre el seu significat és enrotllar-los d'una determinada manera en una bobina o col·locar grups metil als llocs adequats. Per exemple, si "executar" està dins de les bobines i "perdó" està fora, la cel·la només podrà utilitzar el significat de "tingueu pietat".

I si el fil s'enrotlla de manera diferent i la paraula "executar" està a la part superior, hi haurà una execució. La cèl·lula llegirà aquesta informació i es destruirà.

La cèl·lula té aquests programes d'autodestrucció, i són extremadament importants per a la vida.

També hi ha una sèrie de mecanismes epigenètics, però el seu sentit general és la col·locació de signes de puntuació per a la lectura correcta del text genètic. És a dir, la seqüència d'ADN, el propi text genètic, segueix sent el mateix. Però a l'ADN apareixeran modificacions químiques addicionals, que creen un signe de sintaxi sense canviar els nucleòtids. Aquest últim simplement tindrà un grup metil lleugerament diferent, que, com a resultat de la geometria resultant, s'enganxarà al costat del fil.

Com a resultat, sorgeix un signe de puntuació: "No pots ser executat, (balbucem, perquè aquí hi ha un grup metil) per tenir pietat". Així va aparèixer un altre significat del mateix text genètic.

La conclusió és aquesta. L'herència epigenètica és un tipus d'herència que no està relacionada amb la seqüència del text genètic.

Parlant aproximadament, l'epigenètica és una superestructura sobre la genètica?

Això no és realment una superestructura. La genètica és una base sòlida, perquè l'ADN d'un organisme no canvia. Però una cèl·lula no pot existir com una pedra. La vida s'ha d'adaptar al seu entorn. Per tant, l'epigenètica és una interfície entre un codi genètic (genoma) rígid i inequívoc i l'entorn extern.

Permet que el genoma heretat sense canvis s'adapti a l'entorn extern. A més, aquest últim no és només el que envolta el nostre cos, sinó també cada cèl·lula veïna per una altra cèl·lula dins nostre.

Hi ha algun exemple d'influència epigenètica a la natura? Com es veu a la pràctica?

Hi ha una línia de ratolins: agouti. Es caracteritzen per un color de pelatge rosa vermellós pàl·lid. I també aquests animals són molt infeliços: des del naixement comencen a emmalaltir de diabetis, tenen un major risc d'obesitat, desenvolupen precoçment malalties oncològiques i viuen poc. Això es deu al fet que un determinat element genètic es va incorporar a la regió del gen "agouti" i va crear aquest fenotip.

I a principis dels anys 2000, el científic nord-americà Randy Girtl va muntar un interessant experiment sobre aquesta línia de ratolins. Va començar a alimentar-los amb aliments vegetals rics en grups metil, és a dir, àcid fòlic i vitamines del grup B.

Com a resultat, la descendència de ratolins criats amb una dieta alta en certes vitamines, el pelatge es va tornar blanc. I el seu pes va tornar a la normalitat, van deixar de patir diabetis i van morir aviat de càncer.

I quina va ser la seva recuperació? El fet que hi hagués una hipermetilació del gen agouti, que va provocar l'aparició d'un fenotip negatiu en els seus pares. Va resultar que això es podria solucionar canviant l'entorn extern.

I si la futura descendència es manté amb la mateixa dieta, seguiran sent els mateixos blancs, feliços i sans.

Com va dir Randy Girtle, aquest és un exemple que els nostres gens no són el destí i podem controlar-los d'alguna manera. Però quant encara és una gran pregunta. Sobretot quan es tracta d'una persona.

Hi ha exemples d'aquesta influència epigenètica del medi en els humans?

Un dels exemples més famosos és la fam als Països Baixos el 1944-1945. Eren els últims dies de l'ocupació feixista. Aleshores Alemanya va tallar totes les rutes de lliurament d'aliments durant un mes i desenes de milers d'holandesos van morir de fam. Però la vida va continuar: algunes persones encara es van concebre durant aquest període.

I tots patien d'obesitat, tenien tendència a l'obesitat, diabetis i reduïa l'esperança de vida. Tenien modificacions epigenètiques molt semblants. És a dir, el treball dels seus gens va ser influenciat per condicions externes, és a dir, la fam a curt termini dels pares.

Quins altres factors externs poden afectar d'aquesta manera el nostre epigenoma?

Sí, tot afecta: un tros de pa menjat o una llesca de taronja, una cigarreta fumat i vi. Com funciona és una altra qüestió.

Amb ratolins és senzill. Sobretot quan es coneixen les seves mutacions. La gent és molt més difícil d'estudiar i les dades de recerca són menys fiables. Però encara hi ha alguns estudis de correlació.

Per exemple, hi va haver un estudi que va examinar la metilació de l'ADN en 40 néts de víctimes de l'Holocaust. I els científics en el seu codi genètic van identificar diferents regions que es correlacionaven amb gens responsables de condicions estressants.

Però de nou, aquesta és una correlació en una mostra molt petita, no un experiment controlat, on vam fer alguna cosa i vam obtenir determinats resultats. Tanmateix, torna a demostrar-se: tot el que ens passa ens afecta.

I si et cuides, sobretot quan ets jove, pots minimitzar els efectes negatius de l'entorn extern.

Quan el cos comença a esvair-se, resulta pitjor. Encara que hi ha una publicació on diu que és possible, i en aquest cas, podem fer-hi alguna cosa.

El canvi en l'estil de vida d'una persona l'afectarà a ella i als seus descendents?

Sí, i hi ha moltes proves per a això. Això som tots nosaltres. El fet que som set mil milions és una prova. Per exemple, l'esperança de vida humana i el seu nombre han augmentat un 50% durant els últims 40 anys a causa del fet que els aliments s'han tornat més assequibles en general. Aquests són factors epigenètics.

Abans heu esmentat les conseqüències negatives de l'Holocaust i la fam als Països Baixos. I què té un efecte positiu sobre l'epigenoma? El consell estàndard és equilibrar la vostra dieta, deixar l'alcohol, etc. O hi ha alguna cosa més?

No ho sé. Què significa desequilibri nutricional? Qui va idear una dieta equilibrada? El que actualment juga un paper negatiu en l'epigenètica és l'excés de nutrició. Mengem en excés i engreixem. En aquest cas, llencem el 50% dels aliments a les escombraries. Això és un gran problema. I l'equilibri nutricional és una característica purament comercial. Aquest és un ànec comercial.

Extensió de vida, teràpia i futur de la humanitat

Podem utilitzar l'epigenètica per predir el futur d'una persona?

No podem parlar de futur, perquè tampoc coneixem el present. I predir és el mateix que endevinar a l'aigua. Ni tan sols al marc del cafè.

Cadascú té la seva pròpia epigenètica. Però si parlem, per exemple, d'esperança de vida, hi ha patrons generals. Subratllo - per avui. Perquè al principi vam pensar que els trets hereditaris estaven enterrats als pèsols, després als cromosomes i, al final, a l'ADN. Va resultar que després de tot, no realment en l'ADN, sinó en els cromosomes. I ara fins i tot comencem a dir que a nivell d'organisme pluricel·lular, tenint en compte l'epigenètica, els signes ja estan enterrats en un pèsol.

El coneixement s'actualitza constantment.

Avui hi ha un rellotge epigenètic. És a dir, hem calculat l'edat biològica mitjana d'una persona. Però avui ho han fet per nosaltres, seguint el model de la gent moderna.

Si prenem la persona d'ahir -la que va viure fa 100-200 anys- per a ell aquest rellotge epigenètic pot resultar completament diferent. Però no sabem quin tipus, perquè aquesta gent ja no hi és. Per tant, això no és una cosa universal, i amb l'ajuda d'aquest rellotge no podem calcular com serà la persona del futur.

Aquestes coses predictives són interessants, entretingudes i, per descomptat, necessàries, ja que avui donen a la mà un instrument, una palanca, com a Arquimedes. Però encara no hi ha cap punt de suport. I ara estem picant a dreta i esquerra amb una palanca, intentant entendre què se'n pot aprendre de tot això.

Quina és l'esperança de vida d'una persona segons la metilació de l'ADN? I què significa això per a nosaltres?

Per a nosaltres, això només vol dir que l'edat biològica màxima que ens ha donat la natura avui és d'uns 40 anys. I l'edat real, que és productiva per a la natura, és encara menor. Per què això? Perquè el més important per a la vida és la mort. Si l'organisme no allibera espai, territori i àrea d'alimentació per a una nova variant genètica, tard o d'hora això portarà a la degeneració de l'espècie.

I nosaltres, la societat, estem envaint aquests mecanismes naturals.

I, havent rebut aquestes dades ara, en un parell de generacions podrem fer un nou estudi. I segur que veurem que la nostra edat biològica passarà dels 40 als 50 o fins i tot als 60. Perquè nosaltres mateixos creem noves condicions epigenètiques, com va fer Randy Girtl amb els ratolins. La nostra pell s'està blanquejant.

Però encara cal entendre que hi ha limitacions purament fisiològiques. Les nostres cel·les estan plenes d'escombraries. I durant la vida, no només s'acumulen canvis epigenètics, sinó també genètics al genoma, que condueixen a l'aparició de malalties amb l'edat.

Per tant, ja és hora d'introduir un paràmetre tan important com la durada mitjana d'una vida saludable. Perquè poc saludable pot ser llarg. Per a alguns, comença força aviat, però amb les drogues aquestes persones poden viure fins a 80 anys.

Alguns fumadors viuen 100 anys i les persones que porten un estil de vida saludable poden morir als 30 anys o emmalaltir greument. Això és només una loteria o es tracta de genètica o epigenètica?

Segurament heu sentit la broma que els borratxos sempre tenen sort. Poden caure fins i tot des del vintè pis i no trencar-se. Per descomptat, això pot ser. Però d'aquest cas només ens assabentem d'aquells borratxos que van sobreviure. La majoria xoquen. Així passa amb el tabaquisme.

De fet, hi ha persones que són més propenses, per exemple, a la diabetis a causa del consum de sucre. La meva amiga és mestra des de fa 90 anys, menja sucre amb culleres i els seus anàlisis de sang són normals. Però vaig decidir renunciar als dolços, perquè el meu sucre en sang va començar a pujar.

Cada individu és diferent. Per això es necessita la genètica: una base sòlida que duri tota la vida en forma d'ADN. I l'epigenètica, que permet que aquesta base genètica tan senzilla s'adapti al seu entorn.

Per a alguns, aquesta base genètica és tal que inicialment estan programats per ser més sensibles a alguna cosa. Altres són més estables. És possible que l'epigenètica tingui alguna cosa a veure amb això.

L'epigenètica ens pot ajudar a crear fàrmacs? Per exemple, per depressió o alcoholisme?

Realment no entenc com. Hi va haver un esdeveniment que va afectar centenars de milers de persones. Van agafar diverses desenes de milers de persones, les van analitzar i van comprovar que després, amb certa probabilitat matemàtica, tenen alguna cosa, alguna cosa que no tenen.

Només són estadístiques. La investigació d'avui no és en blanc i negre.

Sí, trobem coses interessants. Per exemple, tenim grups metil elevats dispersos per tot el genoma. I què? Al cap i a la fi, no estem parlant d'un ratolí, l'únic gen problemàtic del qual sabem per endavant.

Per tant, avui no podem parlar de la creació d'una eina per a un impacte específic sobre l'epigenètica. Perquè és encara més divers que la genètica. Tanmateix, per influir en processos patològics, per exemple, processos tumorals, actualment s'estan investigant diversos fàrmacs terapèutics que afecten l'epigenètica.

Hi ha èxits epigenètics que ja s'estan utilitzant a la pràctica?

Podem agafar la cèl·lula del vostre cos, com la pell o la sang, i fer-ne una cèl·lula de zigot. I d'això treu tu mateix. I després hi ha la clonació d'animals; després de tot, això és un canvi en l'epigenètica amb una genètica sense canvis.

Quins consells pots donar als lectors de Lifehacker com a epigenetista?

Viu pel teu plaer. Només t'agrada menjar verdures, menja només-les. Si vols carn, menja-la. El més important és que calma i et dóna l'esperança que ho estàs fent tot bé. Necessites viure en harmonia amb tu mateix. Això vol dir que necessiteu tenir el vostre propi món epigenètic individual i controlar-lo bé.