Què sabem del primer fàrmac rus contra el coronavirus

2024 Autora: Malcolm Clapton | [email protected]. Última modificació: 2023-12-17 03:49

Està previst que les pastilles d'Avivavir siguin lliurades als hospitals al juny.

El primer fàrmac rus per a la malaltia del coronavirus, Avifavir, va rebre l'aprovació del Ministeri de Salut. El desenvolupador del fàrmac promet que enviarà els primers lots del seu fàrmac als hospitals l'11 de juny. Descobrim d'on provenen aquestes píndoles grogues, sobre quin principi funciona el fàrmac, per quins assaigs clínics ja ha passat i si es pot dir amb certesa que tenim una cura per a la COVID-19.

D'on ha sortit

Avifavir és un nom comercial d'un medicament rus desenvolupat pel Fons d'Inversió Directa de Rússia (RDIF) i el grup d'empreses ChemRar. No obstant això, l'ingredient actiu de la droga no es va inventar a Rússia.

El seu nom comú internacional és favipiravir. Va ser desenvolupat per empleats de l'empresa japonesa Toyama Chemical, una filial de la corporació FUJIFILM Pharmaceuticals.

Segons la seva estructura química, favipiravir és un derivat de l'àcid 6 - fluoro - 3 - oxo - 3, 4 - dihidropirazina - 2 - carboxílic o pirazinacarboxamida. Durant un examen d'una biblioteca química, els empleats de Toyama van descobrir que aquesta substància pot tenir activitat contra el virus de la grip: un cop entra a les cèl·lules infectades amb el virus, favipiravir es converteix en una forma activada que inhibeix l'activitat d'un enzim viral important, l'ARN-. ARN polimerasa dependent.

Si s'apaga l'ARN polimerasa, els virus de la grip perden la capacitat d'imprimir el seu material genètic, l'ARN, a les cèl·lules infectades. Com a resultat, la producció del virus que ja ha entrat a les cèl·lules s'atura. Aquesta és la singularitat del fàrmac: normalment els fàrmacs antivirals només poden evitar que els virus entrin a les cèl·lules.

L'ARN-polimerasa dependent de l'ARN està present no només en els virus de la grip, sinó també en tots els virus d'ARN. A més, el domini catalític de l'ARN polimerasa -és el nom de la part de la molècula, gràcies a la qual l'enzim pot funcionar en principi- s'estructura de la mateixa manera en tots els virus d'ARN. I com que el favipiravir s'uneix precisament al domini catalític de l'ARN polimerasa, els japonesos tenien motius per considerar aquesta substància com un agent antiviral d'ampli espectre.

Els empleats de Toyama van registrar favipiravir amb el nom comercial d'Avigan i van començar a investigar l'activitat del prometedor fàrmac sobre virus d'ARN que van des dels virus de la grip A i B fins a l'Ebola. Els resultats van ser barrejats. Per exemple, en el cas del virus de l'Ebola, va resultar que el fàrmac funcionava en micos, però quan s'aplicava en humans, el resultat no va ser gaire impressionant. D'una banda, la taxa de mortalitat en 73 pacients de Guinea que van rebre favipiravir va ser inferior a la dels pacients que van ser provats per altres mitjans. D'altra banda, la diferència no era tan gran (42,5 per cent enfront del 57,8 per cent), per la qual cosa no es pot garantir que no sigui només un artefacte de recompte aleatori a causa del fet que la mostra de pacients era molt petita. Tanmateix, el govern de Guinea ha aprovat aquest fàrmac com a tractament estàndard per al virus de l'Ebola.

A la terra natal de la droga, al Japó, Avigan va tenir èxit només el 2014, i només contra noves soques del virus de la grip. Avigan no s'ha utilitzat contra la grip estacional.

A més, el fàrmac es va aprovar no només contra la "nova" grip, sinó exclusivament per a situacions en què els fàrmacs antivirals existents eren ineficaços, és a dir, com a últim recurs. Durant sis anys des del moment de l'aprovació, aquesta situació no s'ha produït ni una vegada, de manera que en el context d'una epidèmia de grip real, el fàrmac mai es va utilitzar.

Una revisió de 29 assaigs clínics (4.299 participants), sis dels quals eren assaigs de fase 2 i 3 (que ja avaluaven l'eficàcia del fàrmac), va trobar que el favipiravir "demostrava un perfil de seguretat favorable", amb un 0,4 per cent d'efectes secundaris greus. No obstant això, encara hi ha problemes amb la seguretat del fàrmac.

Els investigadors japonesos que van estudiar les perspectives d'utilitzar el fàrmac per a la grip greu van destacar que Avigan està contraindicat en dones embarassades: el fàrmac tenia efectes teratogènics i embriotòxics en els animals. Altres possibles problemes inclouen disminució de la gana, nàusees, vòmits, augment de la concentració d'àcid úric a la sang (hiperuricèmia) i danys hepàtics.

Favipiravir i COVID-19

El març de 2020, Zhang Xinmin, director del Centre Nacional de Desenvolupament de Biotecnologia, que forma part del Ministeri de Salut de la Xina, va dir que el favipiravir "ha demostrat una bona eficàcia clínica contra la nova malaltia del coronavirus (COVID-19)". Segons almenys un estudi obert i no aleatori, 35 pacients xinesos amb malaltia del coronavirus que van rebre favipiravir (l'estudi no va dir quin medicament estava en qüestió: l'Avigan original o un medicament xinès amb el mateix ingredient actiu) es van recuperar més ràpidament i van patir menys de complicacions que 45 pacients que van ser tractats amb altres fàrmacs (lopinavir i ritonavir).

L'eficàcia del fàrmac contra la COVID-19 s'està avaluant actualment en assaigs clínics al Japó. El passat 9 d'abril, FUJIFILM va anunciar l'inici de la segona fase dels assaigs clínics d'Avigan, que tindran lloc als Estats Units, en què participaran 50 pacients amb malaltia de coronavirus. Segons algunes dades estrangeres, entre els mesos d'abril i maig, el favipiravir es va provar en 16 assaigs clínics més, però no hi ha un sol assaig clínic completat que demostrés que el favipiravir o Avigan siguin efectius contra la malaltia del coronavirus.

Droga russa

Qualsevol medicament consisteix en una substància activa i un farciment (forma de dosificació acabada). El fàrmac antiviral rus conté el mateix ingredient actiu que el fàrmac japonès, és a dir, 200 mil·ligrams de favipiravir per comprimit. Com en una conversa amb "N + 1" assenyalada pel representant del Fons d'Inversió Directa Rus Arseniy Palagin, el farciment de la droga rus és propi. Les instruccions diuen que els excipients inclouen cel·lulosa microcristal·lina, croscarmel·losa sòdica, diòxid de silici col·loidal, estearat de magnesi i povidona K-30. El període de protecció de patents per a l'Avigan japonès original va expirar el 2019, de manera que el medicament es pot considerar un genèric produït legalment.

Els assaigs clínics russos d'Avifavir tampoc s'han acabat encara. Completades només la primera i la segona fase d'un estudi aleatoritzat multicèntric, confirma l'interlocutor "N + 1" del RDIF. La primera etapa va implicar 60 persones, 20 d'elles es van incloure al grup control, que es va tractar amb mètodes estàndard. No es van revelar dades sobre la composició per edat i la gravetat de la condició dels subjectes.

Aquí teniu el que informen els mateixos desenvolupadors sobre els resultats d'aquestes proves:

• nous efectes secundaris a més dels que els japonesos van registrar fa molts anys, no van revelar;
• després de quatre dies de tractament, el 65 per cent de les persones del grup experimental van donar negatiu a la prova de coronavirus (al grup control, aquests casos van ser al voltant del 30 per cent);
• després de tres dies, el 68 per cent de les persones del grup experimental van tornar a la temperatura normal (en el control va passar el sisè dia).

El Ministeri de Salut va aprovar l'1 de maig de 2020 l'inici de la tercera fase dels assaigs d'Avifavir. En aquesta etapa, segons les dades del web del Registre Estatal de Medicaments, hauran de participar un total de 390 persones. Les mateixes dades mostren que favipiravir està sent provat per dues empreses russes més: Drugs Technology (part del grup R-Pharm) i Promomed. Ambdues empreses van començar les proves a finals de maig.

Tot i que els assaigs no s'han completat i només es coneixen dades parcials sobre l'eficàcia, el Ministeri de Sanitat va permetre el registre del medicament abans del previst, segons el procediment accelerat adoptat en virtut del decret del govern de RF del 3 d'abril de 2020 núm. 441. Aquest decret estableix que és admissible “una reducció del volum d'exàmens” “en les condicions d'amenaça d'emergència i eliminació d'una emergència”.

Així que el fabricant ja es compromet a portar els primers lots de tauletes als hospitals a finals de la setmana vinent.

Les instruccions del fàrmac diuen que es va "preparar sobre la base d'una quantitat limitada de dades clíniques sobre l'ús del fàrmac i es complementarà a mesura que es disposi de noves dades". No obstant això, ja s'han identificat contraindicacions. Com en el cas de l'Avigan japonès, es tracta de planificar l'embaràs, l'embaràs i el període de lactància materna; el genèric també és potencialment teratogènic. Els pacients amb gota i hiperuricèmia han d'utilitzar el medicament amb precaució. A més, la llista de contraindicacions del fàrmac genèric rus es va complementar amb hipersensibilitat a la substància activa, edat fins a 18 anys, insuficiència hepàtica i renal greu.

El medicament no es lliurarà a les farmàcies: segons les instruccions, el medicament només es pot utilitzar als hospitals.

Quina és la línia de fons

Avifavir és un fàrmac genèric de Favipiravir, que té un mecanisme d'acció diferent i s'està sotmetent a assaigs clínics a Rússia ia l'estranger.

Els resultats dels assaigs clínics intermedis mostren que el fàrmac és prometedor: es va poder determinar l'efecte terapèutic, a jutjar per les declaracions dels desenvolupadors, en aquelles petites mostres que van aconseguir provar-lo. Però fins que no s'acabin els assaigs clínics i els seus resultats es publiquin en revistes internacionals revisades per parells, no podem estar del tot segurs que Avifavir estigui realment ajudant contra la malaltia del coronavirus. El servei de premsa de ChemRar, el desenvolupador del fàrmac, no va respondre a les preguntes de N + 1 en el moment de la publicació d'aquest text.

Ara no tenim fàrmacs que actuïn de manera intencionada i eficaç contra el virus SARS-CoV-2. Tots els sol·licitants d'aquest títol ara són substàncies conegudes abans de l'aparició del nou coronavirus, que en els assaigs clínics (que acaben de començar) han mostrat de manera constant algun tipus d'efecte positiu amb una sèrie de limitacions. Ara mateix n'hi ha dos.

El primer és Remdesivir, que va arribar a les primeres pàgines al maig, un fàrmac que fins i tot abans de l'epidèmia de la COVID-19 estava destinat a tractar una altra infecció per coronavirus, la Síndrome Respiratòria de l'Orient Mitjà (MERS). El regulador nord-americà va aprovar l'ús clínic de Remdesivir sense esperar el final formal dels assaigs de fàrmacs: la presència d'un efecte estable a les dades de la investigació preliminar va convèncer els funcionaris mèdics. Aquesta situació es va comparar amb el registre precoç de l'AZT, el primer fàrmac contra el VIH.

Al mateix temps, Remdesivir no ha reivindicat mai l'estatus de "bala de plata": les proves demostren que les persones amb símptomes greus -que necessiten ventilació artificial dels pulmons, no pot ajudar, i per a aquells amb símptomes més lleugers, redueix el temps de malaltia als quatre dies. Molts altres efectes, per exemple, la reducció de la mortalitat de la malaltia en comparació amb altres fàrmacs, no es van mostrar amb significació estadística en aquests assaigs. La mostra dels assaigs de Remdesivir, informada a finals de maig pel New England Journal of Medicine, era de 1.059 persones.

Elena Verbitskaya Cap del Departament d'Estadística Biomèdica de la Universitat Mèdica Estatal de Sant Petersburg que porta el nom de l'acadèmic I. P. Pavlov.

60 assignatures: és molt o poc?

El nombre de subjectes necessaris per provar l'eficàcia del fàrmac es calcula mitjançant fórmules especials que tenen en compte moltes variables: per exemple, les característiques dels indicadors que se suposa que s'han de tenir en compte, la seva propagació, el nivell de desviació del indicadors del grup control, que es consideraran clínicament significatius.

S'assignen indicadors que es tindran en compte durant les proves. El principal és, per regla general, la mortalitat. En el cas de les infeccions respiratòries, s'utilitzen indicadors integrals, que tenen en compte, per exemple, el nombre de dies amb febre, el temps a la UCI o la unitat de cures intensives, en ventilació mecànica, i la tos. Tots ells es converteixen en punts segons una fórmula determinada, i després es comparen els punts del grup experimental amb els del grup control.

Per a algunes investigacions, 20 temes seran suficients. Per a alguns, amb 2.000 no n'hi ha prou.

Es poden dur a terme assaigs pilot en grups reduïts abans dels assaigs clínics. No és estrany que una situació en què un efecte trobat en un grup de diverses desenes de persones posteriorment "s'erosione" en grans grups.

Favipiravir, com Remdesivir, no es va desenvolupar originalment com a remei específicament contra el nou coronavirus. El fàrmac fa molts anys -tant és així que la patent ja ha caducat- va ser adaptat per al tractament de la grip (virus estrictament nous, no malalties estacionals) i provat contra els virus de l'Ebola i el Zika.

Sí, els investigadors russos semblen haver aconseguit captar l'efecte del seu ús en el tractament de la COVID-19, però fins ara en una petita mostra de 60 persones, no hi ha informació detallada sobre els mètodes de selecció i composició dels quals.

Així que sembla que tenim pastilles. I per assegurar-vos que això és realment un medicament, haureu d'esperar una mica més.

Coronavirus. Nombre d'infectats:

243 093 598

en el món

8 131 164

a Rússia Veure mapa